Im Hafen von Messina ahnte man nicht, dass die genuesischen Schiffe, die von der Krim gekommen und nun auf Sizilien gelandet waren, nicht nur Handelsgüter, sondern auch eine tödliche Fracht an Bord hatten: die Pest. Zunächst im Schwarzmeerraum aufgetreten, wurde die verheerende Seuche über den Seeweg nach Europa gebracht, verbreitete sich dann auch über den Landweg rasend schnell weiter. Oft innerhalb eines Tages wurden die Infizierten von der Krankheit dahingerafft, der bis 1353 etwa ein Drittel der europäischen Bevölkerung zum Opfer fiel. Vom „großen Sterben“ sprachen die Zeitgenosssen.
Dass das Pestbakterium Yersinia pestis durch Flöhe von infizierten Ratten auf den Menschen übertragen wird, ist heute sicheres Wissen. Immer wieder aber werden Zweifel dar-an geäußert, ob es sich, anders als bei späteren Epidemien, bei der Pandemie von 1347 bis 1353 tatsächlich um die Pest gehandelt hat. Nicht alle von den Zeitgenossen beschriebenen Symptome passen nämlich zum Krankheitsverlauf der Lungen- und Beulenpest. Alternativ werden deshalb pocken- und ebolaähnliche Erreger bis hin zu einem durch Viren hervorgerufenen hämorrhagischen Fieber diskutiert.
Ärztliche Kunst erwies sich als machtlos gegen die Seuche, so dass die verstörten Menschen ihr Heil in einer gesteigerten Frömmigkeit suchten bzw. vor allem die Juden zu Sündenböcken für ihr Unglück machten. Die hohe Anzahl der Opfer und damit der Arbeitskräftemangel führten zu weitreichenden Veränderungen in der spätmittelalterlichen Gesellschaft.
